Para entrega local de mRNA, as nanopartículas aderem ao osso

Sarah Anderson ingressou no Drug Discovery News como editora assistente em 2022. Ela obteve seu doutorado em química e mestrado em jornalismo científico pela Northwestern University e atuou como editora-gerente de "Science Unsealed".

Drogas de mRNA que codificam proteínas encontram um lar dentro da célula, mas levá-las até lá não é pouca coisa. Para transportar o mRNA através da membrana celular e protegê-lo da degradação por nucleases, os pesquisadores usam minúsculas nanopartículas lipídicas que encapsulam o mRNA e o liberam dentro da célula (1).

A administração de nanopartículas lipídicas ao osso, onde o mRNA pode estimular a expressão de proteínas que combatem doenças e lesões ósseas, é igualmente difícil. Os ossos lutam para absorver nanopartículas devido à barreira sangue-medula óssea, fluxo sanguíneo e vascularização reduzidos em comparação com outros órgãos e baixa atração por biomoléculas, dificultando a entrega da carga de mRNA. Métodos para fornecer eficientemente nanopartículas lipídicas ao osso podem ajudar a lançar drogas de mRNA para condições como osteoporose e câncer ósseo.

Em um estudo recente no Journal of the American Chemical Society, pesquisadores da Universidade da Pensilvânia desenvolveram um lipídio que adere aos minerais ósseos, aumentando o acúmulo de nanopartículas e a entrega de mRNA ao osso (2). Além de seu potencial terapêutico, seu trabalho fornece uma nova abordagem para direcionar a terapêutica de mRNA para ambientes evasivos.

Para ajudar as nanopartículas a aderirem ao osso, os pesquisadores recorreram ao bisfosfonato. Essa pequena molécula se liga ao íon cálcio na hidroxiapatita, um componente proeminente da composição mineral do osso. Eles projetaram um lipídio que incorpora bisfosfonato, que “faz o osso agir como uma escova de fiapos, pois as partículas podem se acumular ao longo dele”, disse Michael Mitchell, bioengenheiro de nanopartículas da Universidade da Pensilvânia e coautor do estudo.

A equipe criou uma série de nanopartículas de 21 lipídios bisfosfonatos únicos e mRNA encapsulado que codifica uma proteína repórter. Na triagem das nanopartículas nas células, eles identificaram uma formulação que deu maior entrega de mRNA do que a mesma partícula sem o grupo bisfosfonato. Eles também observaram que esta nanopartícula mostrou uma ligação muito mais forte à hidroxiapatita em comparação com sua contraparte livre de bisfosfonatos. Os pesquisadores então administraram a nanopartícula por via intravenosa a camundongos e descobriram que a adição do grupo bisfosfonato aumentou o acúmulo de partículas e a expressão de proteínas no osso.

Finalmente, os pesquisadores trataram camundongos por via intravenosa com nanopartículas lipídicas carregando mRNA que codifica o fator de crescimento terapêutico BMP-2. Eles observaram que, devido à sua absorção aumentada no osso, a nanopartícula de bisfosfonato aumentou a expressão de BMP-2 tanto na superfície do osso quanto no fundo da medula em relação à partícula lipídica padrão. Os resultados revelaram uma gama de aplicações possíveis para as nanopartículas que amam os ossos, desde a produção de proteínas regenerativas para a cicatrização de fraturas até a edição de material genético em células-tronco hematopoiéticas na medula óssea.

O estudo é uma prova de conceito empolgante para a entrega de mRNA ao osso, disse Blanka Sharma, engenheira biomédica da Universidade da Flórida, que não participou da pesquisa. Como algumas nanopartículas se acumularam no fígado dos camundongos, efeitos fora do alvo – um desafio generalizado no campo da nanomedicina – devem ser investigados, acrescentou ela. "A limitação é quase sempre quanto do que injetamos sistemicamente realmente vai para onde queremos que vá?" ela disse.

Os pesquisadores pretendem avaliar a toxicidade resultante da biodistribuição das partículas e explorar vias alternativas de administração. "Talvez em um futuro próximo possamos tentar alguns métodos de aplicação de injeção local para reduzir os efeitos fora do alvo", disse Lulu Xue, pós-doutorando no departamento de bioengenharia da Universidade da Pensilvânia e coautor do estudo.

Enquanto os cientistas se esforçam para fornecer nanopartículas lipídicas a vários órgãos específicos, Mitchell espera que a estratégia de integrar um grupo de ligação ao design do lipídio possa ser aproveitada além do osso. "Esse tipo de química pode ser usado para incorporar outras moléculas pequenas em lipídios que podem atingir outras células e tecidos", disse ele.